在世界顶级合成实验室，比如Baran组，Nicolaou组做实验都是什么状态？
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2024-07-12
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额，其实知道他们实验室是没空来回答的。只是希望有周围了解情况的过来说说，比如P大Yangzhen组，有机所Liang组的同学做全合成的应该有点体会。
本科毕业论文是在P大杨老师全合成组做的，9月到6月，一个字累，两个字很累。每天12点到1点左右回宿舍睡觉，早上8点半前到实验室，全天都在搭反应过柱子打核磁，唯二的休息时间就是中饭和晚饭。那时候我大四还有20学分选修课要修，因为大三太堕了，我没办法只能把课尽量往一起凑，为了保证在实验室的时间。我记得那时候周三的课是从早上八点一直上到晚上九点，就是为了一二四五六能去实验室。七在干嘛？七要准备工作报告和文献报告。全合成跟方法学还不一样，方法学你可以列出来说你筛了多少多少分子，有的高有的低有的不反应但这些都是有用的研究成果。全合成你卡在某一步了那你只能去试不同的方法继续往前走，而每试一次都要消耗你那一步的底物。比如你到第十步了每摸一次条件都要消耗10mg的底物，那你第五步的产物可能得备个10g,20g左右，那你第一步的产物可能得备个100g左右才够。所以当时通风橱里都是同时开三个反应，一个最开始几步的备大料，百克级的反应，过最大号的柱子跟腿一般粗；一个中间几步的反应，十克级的反应，把最初的产物稳步往前推，过中号的柱子；一个最新一步往前摸条件的反应，一般只敢拿10毫克来试，试好了做一个50毫克，再试好了做个1克的，就这样一点点放大。一般最喜欢做中间几步的反应，因为量不是特别大，体力上不累，反应条件都摸的很成熟了，心里上也不累。做最开始的备大料是纯粹体力上累，过一次大腿柱子跟去一次健身房一样。做最新的一步是心很累，10毫克的东西一不小心就没了，核磁都打不出来，对实验手法的要求也特别高。而且一般都是失败，拼命查文献也找不到跟你的底物结构类似的分子，只能去试，失败，再试再失败，直到能move 到下一步。后来硕士的时候在ETH苏黎世理工的Erick Carreira组也做过一个小project 。实验室时间上的要求也是差不多的，也是周日可以稍微松口气。有一些优势的地方主要是设备上，条件好每人一个大大的通风橱，还有一个溶剂预处理系统让你可以随时接一点THF就可以开始搭反应了，可以保证无水无氧，这个能节省不少时间和精力。以前在P大时每天早上去实验室第一件事就是等THF处理好，因为为了保证无水无氧THF都是要用金属钠煮一煮的，还有别的溶剂都要预处理，还要处理残余的大块金属钠。当然这些又累又危险的工作当时都是PhD师兄师姐们替我们担着了，他们有自己的课题还要看着小本还要处理组里的七七八八，真的很累。吐完槽总要念点好。我现在不干化学也好几年了，但是每次回想起做全合成的那一年，那身上散发着迷之味道回宿舍放个屁都是那天合成的产物味儿的那一年，那躺床上1秒入睡的那一年，那跟实验室师兄弟姐妹们都是战斗情谊毕业哭成泪人的那一年，我还是可以骄傲地说，有机全合成，我爱过，为之战斗过。本科做有机，老板是Hartwig的学生，因此我们也继承了Hartwig的风格，早9晚9，周六无休，每周一早上开组会，所以基本周日晚上大家就纷纷出现准备第二天的ppt，每周五晚上journal club，每个月从post doc到本科生全组都要考试，考反应机理，考手性分析，画箭头啥的。理论上要求PhD合成速度达到每天两个合成step，或是20个筛选反应，流水式操作。整个组弥漫着压抑的气氛而且连续2年没有paper，直到我mentor带我做的JACS发表。然后，我大三就离开了，从此远离了有机的大坑，跳进了材料的小坑。因为这事，老师没给我写PhD推荐信。不过我还是感谢他，教会了我很多的技术和思考模式，给了我一篇JACS。有时我想，要不是因为这样压抑的经历，我对有机有深厚的爱可能还会延续至今另说几个在学校里听到的奇闻：Nicolas 当年紫杉醇全合成竞赛跑时，学生早上4点做好最后一张NMR，发邮件给Nicolas，他早上5点打电话把学生叫醒开始改稿子，早上8点manuscript发出结果，还是晚迟了没成第一个完成全合成的corey当年把我们系主任的week report直接撕掉我来夸一夸我的老板。Amos Smith III可能在中国的名气没有KCN响，然而在美国可算是位高权重。当年KCN和他都在宾大，然后KCN干不过他被他赶跑了。老板的学生包括Gaunt，John Wood等等，BM Stoltz和Sarah Reisman这种当红小生来了都得规规矩矩给祖师爷请安。他在宾大先后招来了Winkler，Jeff Bode等等，现在默克的高管也都是他的学生。老板每天没事就回忆说当年招Bode的时候没招Neil Garg真是可惜了，当年和Danishefsky一起经常在窗外那栋大厦楼顶吃饭，现在楼也被拆了等等，和Barry Trost是best friend forever。。。让人感觉真是非常装逼。错啦。。基本放羊啊！老板每天忙死了，又要出去开会，作为主编每天还要管理organic letters。组会经常一两个月开一次。老板只能每周要你交份工作报告知道你干嘛。年纪大了记性又不好，转眼就不记得你干啥了。经常昨天我跟他说的事，今天他就忘了。老板也不在乎你发文章，他只看你工作量到了没。毕竟全合成组嘛，文章随缘了。老板基本也不骂你，但是经常“装逼”，那天我连着打碎两个玻璃仪器被他看见了，他耸耸肩跟我说，你要知道，当年在哈佛，打碎仪器是要学生自己赔的哦！然后眨了个眼睛就走了。UIUC denmark组大三本科生出来说一两句老板原话：希望你们（研究生）每天在家不呆过12小时，每天周一到周六都要来，周日来不来自愿（实际上时不时组里研究生们回来，我也在周日setup过反应）老板在系里算是出名的严格，对学生是鼎力支持但是非常严格，学生们私下管老板叫Scott但是都很害怕做不好而挨骂（老板会发飙的。。）上次月初会面，老板跟我说你的实验笔记还不够好，即便上了几个月课业余时间来做了近百个反应了，老板还觉得我的笔记写得不好。还会查看我的NMR，看看有没有按照要求处理和列出信息。跟很多老板不一样的是，Scott对学生的实验技能要求极高，我来了一个学期，一个寒假，加上这半学期，老板还是不满意，对我多次提出的proposal置之不理，认为我不能完成project。。他跟我说我知道你这写proposal很好，但是我希望你能在实验室里做出来，目前我认为你还不行。。。这要是换年轻的AP在我们学校早就让这样的本科生自己独立了。。我现在的理解就是老板特别严格，不希望让我苗子歪了。老板跟我说过，我希望你以后出去别人不说抱怨Denmark这么训练学生另外疯狂push啊。。具体不提了你们懂的。作为本科生，尤其是美本（课程压力很大的），为了不让老板说道，我还是坚持每周来20h+，这是我注册课时的2倍，有一阵子是每天除了周六都开反应（因为周六没法过夜，那阵子做的反应需要很长时间，setup周日要是没人来，我不可以干活）。由于组里要求大量备料，我自己也在尝试怎么缩短路线减少柱子的数目，所以有一阵比较慢（想尽各种办法提纯粗品啊，疯了），然后老板又push来着。。最后发展了个简便过柱子的办法，用烧瓶接高Rf组分，最后直接蒸干重结晶终于得到了客观数目的纯品，也确实帮助了组里博后的project。还没来得及重复老板就又把我支到另外的底物合成project里了，这个project做了不到两周，开了5锅large scale的反应，现在有55g料等着过柱子分离异构体。每天用自动色谱都过到手软。学术角度，我也是参与组会报告，反正我每天都各个期刊浏览一遍，文献报告不比研究生差就是了。虽然是组里唯一一个本科生，但是所有待遇都和研究生一样。过两个月老板还让我主持一次组会，做出的PPT也是公开的。简单来说，就是push，push再push，变态到每个月记录反应数，做少了老板年底算账。然后就是严格严格再严格，一个细节没达到要求就是要挨骂的。比如NMR用软件分析好了自动标峰是不行的，必须列出化学位移表格。。然后要求标注底物结构（即便明知是草稿），指认峰。。实验角度怎么测熔点，学术角度怎么做报告。。各个细节你都能看见我老板在提醒学生怎么做。我这个天生懒B也被老板调教得规矩了很多。现在凌晨2点半，刷刷知乎放松下，明早7点起来又要去搬砖了。有时候真心希望快点毕业啊，上课又科研真是作死。ps，有时候白天上完课，晚上干活干到后半夜，本来想是不是以后睡这里就完了，结果老板走得比我还晚，给轰走了。。老板就是工作狂，全组也被要求都是工作狂谢邀。我老板虽然也算有机合成，但不是天然产物全合成和方法学。一周工作5天，星期六中午组会，可以踩点来开完就走。大部分都是早10晚6，一般我早上八点多来实验室40个hood没一个人干活儿。由于不是做天然产物，所以最终产物能达到设计目的就可以了，路线不通就换方法，修改设计结构也是常有的事。照上面的标准来看，鄙组药丸啊。。。不过老板有时候也跟我们说"work smart，not hard" 蛤蛤算不算黑。对了，我觉得题主提到的那两个组的人应该是没有时间上知乎来回答你这个问题的曾在周六早上九点造访普林化学系，偌大的楼里只有Macmillan组人全都在岗，其他组没一个有人的~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~赞同好吧感觉做了快一年的grad student有了一些新的体会还是稍微更新一下，正好Baran组最近Nature和Science发不停，还是有必要稍微说说…首先Baran组还是很拼的…这几篇文章的我作者大部分都是博后，可想而知这工作量也是相当惊人。听Scripps的同学说，Baran组每发现一个新反应就投入大量博后在两周之内把反应做完你们感受一下吧…一般有机组做方法学一个人独立完成课题在一切顺利的情况下也得一个月到若干个月不等才能完成吧，前提是顺利，优化条件很迅速完成的前提下。人家一次投入若干博后，如此高强度的工作来抢时间就是现在Baran组的工作现状…你看几年前Baran还是浓密的头发现在基本都凸得差不多了，比一夜白头还牛逼…做有机还是需要不少早出晚归起早贪黑的self devotion的。=============================2.27 更新
最近过年好久没上知乎，再来看时又想到一点，于是爬上来更新一下。关于实验进展的问题，遇到idea总是不work的情况时非常非常正常的。。有机反应往往体系比较复杂，出现各种乱七八糟的事情或是不按照想象的分析的那样反应是家常便饭（但是一天到晚老这样估计也要考虑下是不是idea的问题了=_____=或者你的手不行，换个人试试看？）一般情况下，一个project的key reaction都会有一定难度的，一击不成功也是能理解的，通常会不断反复筛选条件已达到最佳结果，其他比较routine的制备过程如果出现问题对此一般都有备用策略或是迂回策略。所以，只要设计不太过脱离现实，一般情况下只有想不到没有做不到。。。实验室里的师兄们大部分时间其实都花在这些优化啊条件筛选啊尝试新反应中，甚至很多大点儿的分子做到最后一步后struggle得最痛苦，这时候你岂可说放弃就放弃？不可能说遇到做不出来就放弃，因为这就是有机合成的常态。所以也不需要沮丧啊什么的，理解了这一点相信遇到这些问题你也会更从容去想办法克服。如果这都想不通，那基本也不用做有机了~~~如果真的喜欢有机，就不会害怕要付出，就会真正体会到hard work在有机合成中的至关重要。-----------更新昏割线-----------------首先声明一点，作为北大杨震教授课题组的四年级本科生，而且是一个真心一点也不努力的本科生（真是有一万个愧于杨老师的厚爱之心T_T）我可以负责任地告诉你这些描述肯定是有道理的。为什么呢？还是要用数据说话。通常研究生每周工作从周一到周六，周六可以稍微放松但是也是要工作的。实验室从每天早上九点开始运作，直到晚上十一点甚至十二点才会有研究生陆陆续续离开，尽管我们并没有楼下某组那种晚十点前不能离开的硬性规定。作为一个本科生，假期间忙的时候也经常能从早上九点干到晚上十二点，有机组有多累可想而知。前段时间忙着做一个非常关键的大project中的小project（啥-_-），每天开两三个反应也是很正常的，全合成嘛，既要忙着备料又要往前推进度，反应多了柱子也不会少，练就半小时到一小时一根柱子的技术也是很有必要的（我感觉我还是算慢的，大柱子另论），虽然这还不算啥啦，过柱子不算太花时间。那开完反应和过柱子其实也占用不了多少时间啊，剩下的就是各种做NMR GC-MS HRMS等等，以及比较重要的自然是看paper。我不会告诉你我无论在哪打开电脑第一件事就是打开chrome然后快捷链接点进jacs angew nature science的。。每天都会翻一翻asap just accepted里有没有什么大新闻，高大上的文章自然要好好研读一番。除了这些，平常做反应也少不了看paper看review。正是这些许许多多的工作交织在一起组成了一个合格有机砖工（我除外）的充实一天。我能想到的大概是这么多，以后还有想到的可以慢慢补充。。。最后用一个之前在知乎上看到的段子结尾吧。有一天有机所shi老板接到了ma院士的电话，说zj啊，听说你对学生很push啊，你这样不太好啊，我觉得只要让他们早上八点来晚上十一点走就可以了。shi老板大喊冤枉，没有啊，我明明让他们八点来晚上十点就走了啊！嗯，有机就是这样，需要很多的投入才能真正享受到其中美好的东西。而要成为一个真正的有机化学家，需要付出的自然更多。所以，我可以很负责地告诉你，像baran这样的稀世大牛，他自己都曾在phd期间每天睡实验室，他的学生会如何我想我也不用再细说了。有机不push根本活不下去啊，EJC，KCN包括国内的麻生明等哪个不是push之王。我有个朋友现在在Danishefsky组，周六居然放假，后来一打听说是老爷子是犹太人，周六不能上班……全合成非常辛苦的，一般技能，不是特别热爱就别学了。时间投入是基本，如果你热爱，恨不得天天守着反应怕什么辛苦啊？国内做的好的全合成组就那么几个，没钱没本事都不行的。昨天晚上大约1点钟回去，回头一看，发现还有大约十间实验室亮着灯，昨天可是周天啊。。。。。。坐标有机所上面的东西应该是在Macmillan主页上看的吧，我只能说，像以上牛组，除了每天工作的时间上面靠谱，其他都有过之而不及，我在美国的老板就是在SCRIPPS KCN组的博士，听他说，KCN也不是美国原籍，和很多华人变态老板一样，非常的push,在KCN的实验室，基本上只能站上一天，不能坐下看文献，据说看文献是自己晚上下班后找时间看！还有很多故事，手机党暂时按下不表！北大全合成组不是杨老板每天9点到11点老板也很push 确实很累杨老板组里都是30步起的反应工作量摆在那你不累也不可能我们这边相对分子小一些十几步做完李昂组是通力合作的 KC也是的李昂就是和他学的关键步骤做不出来也只能慢慢筛一般是手性问题多备料方法学也不能一次筛几百个...上反应也要时间的实在很累想多发文章出门转方法学好很多又快工作量也想对小一些不请自来怒答这道题，作为有机狗真的是压抑到不行！我们研究中心在国内也不算大牛，大老板是个院士，做农药的。一周六天，每天早上八点半到十点是规定时间，但是有机组的人都没有这么早走过，都是各种忙差不多十一点的样子才能收拾收拾回寝室。中心主任是个长江学者，主人的学生每个周五晚上开始开组会，开到晚上十一二点都开不完，周六再接着开。有机组周日很多时候也不休息，照样来。我们没有暑假，寒假就两个周。老板不放人，还各种借口探查你有没有自己悄悄地回家。寒假回家读50篇文献，回来要交一篇综述。我们有机组的同学几乎都没有自己的生活的，真的，所有的人生青春全部奉献给了实验室，大部分人除了做合成之外什么都不会。我是个例外，跟了个不管事的老板，合成做的一团渣，好在我们老板不卡人，就这样我们每天都累得不行，早上到实验室开始就一直忙，根本坐不下来。大老板那边更惨，时不时就要挨骂。大老板心情不好就骂写生。做合成的都是苦的一逼。没办法，不苦出不了成果。说个男票的。男票普林斯顿化学博士，现在某实验室博后，PI拿了诺奖。周一到周六基本是全天实验室，周日半天。早上8点离开家，晚上只少要7点半回来，回家吃完饭看paper。每天不在学术的时间只有早餐，晚餐和睡前的一小段时间，我们一般趁这个时间看看新闻。周日不去实验室的半天一般就去做点自己的事，洗衣服或者打扫家里或者继续看paper。他所有的pop culture 知识都从我这来，他没有时间关心，我也帮他过滤一下信息，捡些好玩的告诉他。（来源：知乎、化学酷，如有侵权请联系删除）
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